Rejet de greffe de cornée : à quand les thérapeutiques du XXI^e siècle ?

De l’immunosuppression non spécifique à l’immunorégulation : de l’inhibiteur à la vésicule.

La greffe de cornée tient une place à part en transplantation. C’est la plus ancienne : la première greffe de tissu réussie chez l’homme fut cornéenne, réalisée par Eduard Zirm en 1905. C’est aussi, toutes greffes confondues, la plus fréquente au monde ; le recensement de Gain et collaborateurs en dénombrait près de 185 000 par an, faisant de la cornée le tissu humain le plus transplanté et de la kératoplastie l’allogreffe à la fois la plus courante et la plus fiable ^[1,2]. Elle doit beaucoup au privilège immunitaire de la cornée : avascularité, absence de drainage lymphatique afférent, déviation immunitaire de la chambre antérieure, autant de facteurs qui limitent l’alloreconnaissance. Le contraste est net entre l’évolution de la technique chirurgicale, de la kératoplastie transfixiante aux greffes lamellaires antérieures et endothéliales sélectives, et la stabilité des traitements antirejet depuis le milieu du XXe siècle. Cette stabilité tient pour une part à l’efficacité de ces traitements dans la majorité des indications ; elle pose question dans les situations où ils ne suffisent pas.

Un socle thérapeutique éprouvé, mais ancien

En pratique, la prévention du rejet repose presque toujours sur la corticothérapie locale, parfois renforcée par une corticothérapie générale, et, dans les cas à risque, sur un inhibiteur de la calcineurine (ciclosporine ou tacrolimus) administré en topique. La voie systémique de ces inhibiteurs n’est, en ophtalmologie cornéenne, retenue qu’exceptionnellement ^[3,4]. L’efficacité de ce socle est établie : dans la greffe à faible risque, la corticothérapie topique seule permet le plus souvent une survie du greffon supérieure à 90 % à cinq ans. Ces molécules restent néanmoins anciennes dans leur conception, et leur cadre d’emploi demeure imparfait. Les corticoïdes constituent le traitement de référence alors qu’aucune spécialité ne dispose d’autorisation dédiée à cette indication. Le tacrolimus topique, dont les résultats rétrospectifs sont encourageants, n’a pas de forme commerciale standardisée : en France, une seule pharmacie hospitalière le prépare en magistral, les autres prescriptions reposant sur le TALYMUS (tacrolimus 1 mg/mL, laboratoire japonais Senju), importé sous autorisation d’accès compassionnel (ex-ATU) ^[3]. Quant à la ciclosporine topique, son bénéfice dans la greffe à haut risque demeure débattu.

Une évolution française récente vient nuancer ce constat : l’industrialisation de la ciclosporine à 2 % en collyre. Mise au point par la pharmacie du CHU d’Amiens-Picardie, cette formulation a été portée au stade industriel à la demande de l’ANSM, précisément pour uniformiser des préparations hospitalières jusque-là hétérogènes. La spécialité qui en résulte, CICLOGRAFT (ciclosporine 20 mg/mL), commercialisée par les Laboratoires KÔL, se présente en unidoses conservables à température ambiante et reste accessible en usage compassionnel ^[5]. Le progrès dépasse la seule galénique. Standardiser la formulation, passer à l’unidose et s’affranchir de la chaîne du froid, c’est gagner en sécurité, en reproductibilité et en confort pour des patients traités plusieurs mois. Il s’agit néanmoins de l’optimisation d’un inhibiteur de la calcineurine, c’est-à-dire d’un perfectionnement à l’intérieur du cadre existant.

Ce cadre impose des contraintes : instillations pluriquotidiennes pendant six à douze mois, puis dose d’entretien, avec les difficultés d’observance associées et des effets indésirables identifiés — hypertonie cortico-induite, cataracte, surinfection. Ces contraintes sont proportionnées au bénéfice obtenu dans la greffe courante ; elles le sont moins lorsque ce bénéfice diminue.

Là où le socle actuel montre ses limites : la kératoplastie à haut risque

C’est précisément le cas dans la greffe à haut risque. Sur un lit receveur vascularisé et inflammatoire, le privilège immunitaire disparaît, et plus de la moitié des greffons font un épisode de rejet malgré une prise en charge postopératoire intensive ^[6,7]. La néovascularisation, et surtout la lymphangiogenèse, en sont la cause : elles ouvrent la voie afférente de la sensibilisation allogénique. Le rejet irréversible reste ici la première cause d’échec des greffes optiques ^[4]. C’est dans ce sous-groupe, plus que dans la greffe courante, que se justifie la recherche de cibles plus précises que l’immunosuppression non spécifique.

Premières inflexions pharmacologiques

Plusieurs pistes témoignent d’une lecture plus fine de l’alloréactivité cornéenne. On peut d’abord bloquer la co-stimulation : l’interruption de l’axe CD40–CD154 par anticorps monoclonal prolonge la survie du greffon chez la souris et déplace l’équilibre des lymphocytes effecteurs Th1 vers les régulateurs ^[8]. On peut aussi s’attaquer à la (lymph)angiogenèse, en bloquant conjointement VEGFR-2 et VEGFR-3 ou en modulant les régulateurs endogènes de l’hém- et de la lymphangiogenèse ; la vascularisation du lit receveur diminue, et avec elle le risque de rejet, à condition d’intervenir dans une certaine fenêtre temporelle ^[9,10]. La galénique, enfin, ouvre une troisième voie : nanoparticules d’immunosuppresseur, nanowafers anti-angiogéniques et hydrogels thermosensibles maintiennent, dans des modèles précliniques pertinents, la survie d’un greffon à haut risque pendant plusieurs mois après une seule injection sous-conjonctivale, l’association d’une nanoparticule immunosuppressive et d’un vecteur anti-VEGF portant la survie au-delà de 85 % ^[11,12]. Ces approches améliorent la délivrance et l’observance, et certaines pourraient modifier la pratique à court terme. Elles restent cependant dans le même registre : elles freinent la réponse immunitaire plus qu’elles ne rétablissent la tolérance.

Antisens et biothérapies ciblées

Quelques agents ciblés sont déjà à un stade clinique ou préclinique avancé. Le plus abouti est l’aganirsen (GS-101), un oligonucléotide antisens dirigé contre l’IRS-1 (insulin receptor substrate-1), protéine que les cellules endothéliales surexpriment en contexte angiogénique. En collyre, il inhibe la néovascularisation cornéenne et la fait régresser ^[13]. L’essai de phase III I-CAN a montré une réduction de la surface néovasculaire et du recours à la greffe ^[14], et la FDA lui a accordé une désignation de médicament orphelin pour la prévention du rejet cornéen ^[15]. En agissant sur la néovascularisation, facteur de risque le mieux établi du rejet, il intervient en amont de l’alloreconnaissance.

L’immunité humorale a elle aussi été visée. Le rituximab (anti-CD20) déplète les lymphocytes B ; on l’utilise en transplantation d’organe pour désensibiliser les receveurs porteurs d’anticorps anti-donneur ou en incompatibilité ABO. Son application à la cornée reste indirecte et demande de la prudence. Chez un receveur fortement sensibilisé, la déplétion B peut en effet aggraver la réponse T anti-donneur, car elle emporte aussi une population de lymphocytes B régulateurs producteurs d’interleukine-10 ^[16]. Ce constat dépasse ce cas particulier : une déplétion non sélective peut emporter les circuits régulateurs que l’on cherche à préserver.

Deux autres approches vont dans le même sens. Le blocage de la co-stimulation CD28–CD80/86 par anticorps anti-CD80/86 prolonge la survie du greffon dans un modèle murin à haut risque, en freinant la prolifération T et la production d’interféron-γ ^[17]. Les cellules souches mésenchymateuses, par leur effet immunomodulateur, prolongent-elles aussi la survie de l’allogreffe et favorisent l’expansion des Treg ; à faible dose et par voie sous-conjonctivale, elles se montrent plus sûres et plus efficaces que par voie systémique ^[18].

Exploiter les voies tolérogènes endogènes : PD-L1 et HLA-G

La cornée dispose de mécanismes tolérogènes propres, qui peuvent être renforcés plutôt que contournés. Le principal est PD-L1 (B7-H1), un ligand de mort programmée exprimé de façon constitutive par l’épithélium et l’endothélium cornéens. Lorsqu’il engage son récepteur PD-1 sur les lymphocytes T infiltrants, il bloque leur prolifération, éteint leur production d’interféron-γ et les conduit à l’apoptose, ce qui favorise l’acceptation du greffon ^[19]. Neutraliser PD-L1, ou greffer un donneur qui en est dépourvu, accélère et aggrave le rejet, ce qui indique que cette voie n’est pas redondante ^[20]. Le ligand de Fas (CD95L), présent lui aussi sur l’endothélium, relève du même mécanisme apoptotique de délétion des effecteurs ^[21].

L’autre acteur est HLA-G, molécule HLA de classe I non classique à activité immunorégulatrice. On la retrouve dans la cornée humaine, où elle inhibe à la fois les cellules immunitaires et la néovascularisation ^[22]. Son pouvoir tolérogène, connu en transplantation d’organe et pendant la grossesse, en fait une cible thérapeutique directe. Un vecteur viral (AAV) porteur d’HLA-G, injecté en intrastromal, réduit chez l’animal la vascularisation, l’infiltration lymphocytaire T et la fibrose ; une forme chimérique reproduisant le dimère sécrété, le single-chain immunomodulator, prévient le rejet dans un modèle de greffe à haut risque traitée par thérapie génique ex vivo ^[23]. Cette démarche s’appuie sur la vectorologie AAV oculaire et vise une tolérance locale et prolongée.

Le changement de paradigme : de la suppression à la tolérance

Une autre approche consiste, plutôt que de compenser par des médicaments une tolérance défaillante, à restaurer les mécanismes physiologiques de tolérance périphérique. Le prix Nobel de physiologie ou médecine 2025, attribué à Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell et Shimon Sakaguchi pour leurs travaux sur cette tolérance périphérique, en a récemment consacré l’importance ^[24,25]. Sakaguchi avait identifié dès 1995 les lymphocytes T régulateurs (Treg) grâce au marqueur CD25 ^[26] ; Brunkow et Ramsdell ont montré que la mutation de FOXP3 provoque l’auto-immunité dévastatrice du syndrome IPEX, ce qui a fait de FOXP3 le gène maître de cette lignée. Les Treg CD4+CD25+FOXP3+ entretiennent activement la tolérance au soi et éteignent les réponses immunitaires une fois celles-ci accomplies, avec des implications directes pour la transplantation ^[25].

Les lymphocytes T régulateurs en kératoplastie

L’ophtalmologie a beaucoup apporté à cette biologie. L’équipe de R. Dana a montré que l’inflammation du greffon à haut risque n’active pas seulement les lymphocytes effecteurs : elle altère aussi la fonction suppressive des Treg, dont l’expression de FOXP3 diminue ^[6]. Plusieurs stratégies expérimentales corrigent ou amplifient ce déficit — expansion des Treg in vivo par l’interleukine-2 à faible dose, apport de cellules myéloïdes suppressives qui contrent, via l’interleukine-10, la dysfonction induite par l’interleukine-6, injection sous-conjonctivale de Treg. On sait de plus que les Treg font davantage que réguler l’alloréponse : ils protègent directement l’endothélium cornéen de la mort provoquée par les effecteurs et les cytokines, par un mécanisme dépendant de l’interleukine-10 ^[27]. La survie du greffon dépendant de la compétence endothéliale, cette protection a une portée clinique.

Thérapies Treg et CAR-Treg : le programme de M. Miyara

En France, c’est l’équipe de Makoto Miyara qui porte la traduction thérapeutique de ces principes. Professeur d’immunologie à Sorbonne Université et à la Pitié-Salpêtrière (Inserm U1135, CIMI-Paris), formé chez Shimon Sakaguchi, il a signé des travaux fondateurs sur les Treg humains : la délimitation fonctionnelle et la dynamique de différenciation des lymphocytes T CD4+ exprimant FOXP3, et le rôle du CTLA-4 dans leur fonction suppressive, ont établi l’hétérogénéité et les marqueurs de ces sous-populations ^[28,29]. Son programme actuel porte sur les thérapies cellulaires immunorégulatrices en transplantation et en auto-immunité : amplification de Treg humains de qualité pharmaceutique par l’association interleukine-2, rapamycine et inhibiteurs épigénétiques ^[30], Treg porteurs d’un récepteur antigénique chimérique (CAR-Treg), et injection clinique de Treg amplifiés dans la greffe de foie et de rein, avec pour but la tolérance opérationnelle, c’est-à-dire une fonction de greffon maintenue sans immunosuppression continue ^[31]. Ce cadre, celui d’une immunothérapie qui rétablit la tolérance plutôt qu’elle ne supprime l’immunité, constitue pour la kératoplastie la perspective la plus intéressante.

L’horizon acellulaire : les vésicules extracellulaires de Treg

La thérapie cellulaire par Treg bute cependant sur des difficultés bien identifiées : les Treg sont rares dans les organes lymphoïdes, leur expansion in vitro est longue, et surtout leur phénotype est instable, avec une perte de FOXP3 et une possible reconversion en cellules effectrices en milieu inflammatoire. Une version acellulaire de cette biologie a donc été explorée : les vésicules extracellulaires dérivées de Treg (Treg-EV), exosomes et microvésicules.

Une partie de l’effet suppresseur des Treg pourrait passer par une voie indépendante du contact : la libération de petites vésicules qui transfèrent à leurs cibles des micro-ARN et des protéines de surface immunorégulatrices ^[32,33]. Ces vésicules freinent la prolifération des effecteurs, réorientent leur profil de cytokines (plus d’interleukine-4 et d’interleukine-10, moins d’interféron-γ, d’interleukine-2 et d’interleukine-6) et modifient la fonction des cellules dendritiques ^[34]. Dans plusieurs modèles de transplantation, elles prolongent la survie d’allogreffes cutanées humanisées et rénales en limitant l’infiltration immunitaire ^[32,33]. Un élément les rend adaptées à l’inflammation cornéenne : contrairement aux cellules dont elles dérivent, elles ne se reconvertissent pas en milieu inflammatoire, ce qui écarte le principal écueil des Treg, leur instabilité ^[35].

Les travaux les plus récents montrent la maturité de l’approche. Des vésicules extracellulaires ingénierées, portant à leur surface un complexe peptide–CMH de classe II associé à l’interleukine-2 et au TGF-β, induisent in vivo des Treg spécifiques d’antigène, fortement positifs pour CTLA-4, PD-L1 et LAG-3, et capables de bloquer la prolifération lymphocytaire ^[36]. La cornée se prête à ce principe : la surface oculaire est accessible à l’application topique ou sous-conjonctivale, le volume à traiter est faible, et une thérapie acellulaire, standardisable et stockable, échapperait aux contraintes de production, de traçabilité et de compatibilité des thérapies cellulaires. Pour la greffe à haut risque, les vésicules de Treg pourraient constituer un traitement visant le rétablissement local de la tolérance.

Tableau récapitulatif des stratégies anti-rejet

Le tableau ci-dessous rassemble ces approches, de l’immunosuppression non spécifique aux stratégies de restauration de la tolérance, avec leur cible, leur mécanisme, leur voie d’administration et leur stade de preuve. Les stades de preuve sont volontairement mentionnés : la plupart de ces stratégies restent précliniques.

Conclusion

La kératoplastie a profondément renouvelé sa chirurgie ; sa pharmacologie du rejet, elle, a peu changé. Le socle actuel conserve sa valeur dans la greffe courante, où ses résultats sont élevés. Il montre en revanche ses limites là où le besoin est le plus fort, dans la greffe à haut risque ; l’industrialisation récente de la ciclosporine 2 % en unidoses conservables à température ambiante en améliore la qualité et le confort d’usage, sans en modifier la nature. Les inflexions pharmacologiques et les biothérapies ciblées — blocage de la co-stimulation, contrôle de la (lymph)angiogenèse, antisens anti-IRS-1, déplétion lymphocytaire, libération prolongée — affinent l’immunosuppression et pourraient, pour certaines, s’imposer plus rapidement que les thérapies de tolérance. La perspective de fond, à laquelle le Nobel 2025 a donné une visibilité nouvelle, est cependant de restaurer la tolérance périphérique : soit en renforçant les mécanismes tolérogènes propres à la cornée, PD-L1 et HLA-G, soit par les lymphocytes T régulateurs et leur prolongement acellulaire, les vésicules extracellulaires, particulièrement adaptées à la surface oculaire. Ces pistes demeurent, à ce jour, largement précliniques, et il serait prématuré d’en annoncer la traduction clinique. Il revient à la communauté cornéenne de concevoir les modèles et les essais qui détermineront si la tolérance peut compléter, voire relayer, la suppression dans la prévention du rejet.

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