L’arsenal actuel & ses limites

Rejet de greffe de cornée : à quand les thérapeutiques du XXI^e siècle ?

De l’immunosuppression non spécifique à l’immunorégulation : de l’inhibiteur à la vésicule.

La greffe de cornée tient une place à part en transplantation. C’est la plus ancienne : la première greffe de tissu réussie chez l’homme fut cornéenne, réalisée par Eduard Zirm en 1905. C’est aussi, toutes greffes confondues, la plus fréquente au monde ; le recensement de Gain et collaborateurs en dénombrait près de 185 000 par an, faisant de la cornée le tissu humain le plus transplanté et de la kératoplastie l’allogreffe à la fois la plus courante et la plus fiable ^[1,2]. Elle doit beaucoup au privilège immunitaire de la cornée : avascularité, absence de drainage lymphatique afférent, déviation immunitaire de la chambre antérieure, autant de facteurs qui limitent l’alloreconnaissance. Le contraste est net entre l’évolution de la technique chirurgicale, de la kératoplastie transfixiante aux greffes lamellaires antérieures et endothéliales sélectives, et la stabilité des traitements antirejet depuis le milieu du XXe siècle. Cette stabilité tient pour une part à l’efficacité de ces traitements dans la majorité des indications ; elle pose question dans les situations où ils ne suffisent pas.

Un arsenal thérapeutique éprouvé, mais ancien

En pratique, la prévention du rejet repose presque toujours sur la corticothérapie locale, parfois renforcée par une corticothérapie générale, et, dans les cas à risque, sur un inhibiteur de la calcineurine (ciclosporine ou tacrolimus) administré en topique. La voie systémique de ces inhibiteurs n’est, en ophtalmologie cornéenne, retenue qu’exceptionnellement ^[3,4]. L’efficacité de cet arsenal est établie : dans la greffe à faible risque, la corticothérapie topique seule permet le plus souvent une survie du greffon supérieure à 90 % à cinq ans. Ces molécules restent néanmoins anciennes dans leur conception, et leur cadre d’emploi demeure imparfait. Les corticoïdes constituent le traitement de référence alors qu’aucune spécialité ne dispose d’autorisation dédiée à cette indication. Le tacrolimus topique, dont les résultats rétrospectifs sont encourageants, n’a pas de forme commerciale standardisée : en France, une seule pharmacie hospitalière le prépare en magistral, les autres prescriptions reposant sur le TALYMUS (tacrolimus 1 mg/mL, laboratoire japonais Senju), importé sous autorisation d’accès compassionnel (ex-ATU) ^[3]. Quant à la ciclosporine topique, son bénéfice dans la greffe à haut risque demeure débattu.

Une évolution française récente vient nuancer ce constat : l’industrialisation de la ciclosporine à 2 % en collyre. Mise au point par la pharmacie du CHU d’Amiens-Picardie, cette formulation a été portée au stade industriel à la demande de l’ANSM, précisément pour uniformiser des préparations hospitalières jusque-là hétérogènes. La spécialité qui en résulte, CICLOGRAFT (ciclosporine 20 mg/mL), commercialisée par les Laboratoires KÔL, se présente en unidoses conservables à température ambiante et reste accessible en usage compassionnel ^[5]. Le progrès dépasse la seule galénique. Standardiser la formulation, passer à l’unidose et s’affranchir de la chaîne du froid, c’est gagner en sécurité, en reproductibilité et en confort pour des patients traités plusieurs mois. Il s’agit néanmoins de l’optimisation d’un inhibiteur de la calcineurine, c’est-à-dire d’un perfectionnement à l’intérieur du cadre existant.

Ce cadre impose des contraintes : instillations pluriquotidiennes pendant six à douze mois, puis dose d’entretien, avec les difficultés d’observance associées et des effets indésirables identifiés — hypertonie cortico-induite, cataracte, surinfection. Ces contraintes sont proportionnées au bénéfice obtenu dans la greffe courante ; elles le sont moins lorsque ce bénéfice diminue.

Là où l’arsenal actuel montre ses limites : la kératoplastie à haut risque

C’est précisément le cas dans la greffe à haut risque. Sur un lit receveur vascularisé et inflammatoire, le privilège immunitaire disparaît, et plus de la moitié des greffons font un épisode de rejet malgré une prise en charge postopératoire intensive ^[6,7]. La néovascularisation, et surtout la lymphangiogenèse, en sont la cause : elles ouvrent la voie afférente de la sensibilisation allogénique. Le rejet irréversible reste ici la première cause d’échec des greffes optiques ^[4]. C’est dans ce sous-groupe, plus que dans la greffe courante, que se justifie la recherche de cibles plus précises que l’immunosuppression non spécifique.