Premières inflexions pharmacologiques
Plusieurs pistes témoignent d’une lecture plus fine de l’alloréactivité cornéenne. On peut d’abord bloquer la co-stimulation : l’interruption de l’axe CD40–CD154 par anticorps monoclonal prolonge la survie du greffon chez la souris et déplace l’équilibre des lymphocytes effecteurs Th1 vers les régulateurs [8]. On peut aussi s’attaquer à la (lymph)angiogenèse, en bloquant conjointement VEGFR-2 et VEGFR-3 ou en modulant les régulateurs endogènes de l’hém- et de la lymphangiogenèse ; la vascularisation du lit receveur diminue, et avec elle le risque de rejet, à condition d’intervenir dans une certaine fenêtre temporelle [9,10]. La galénique, enfin, ouvre une troisième voie : nanoparticules d’immunosuppresseur, nanowafers anti-angiogéniques et hydrogels thermosensibles maintiennent, dans des modèles précliniques pertinents, la survie d’un greffon à haut risque pendant plusieurs mois après une seule injection sous-conjonctivale, l’association d’une nanoparticule immunosuppressive et d’un vecteur anti-VEGF portant la survie au-delà de 85 % [11,12]. Ces approches améliorent la délivrance et l’observance, et certaines pourraient modifier la pratique à court terme. Elles restent cependant dans le même registre : elles freinent la réponse immunitaire plus qu’elles ne rétablissent la tolérance.
Antisens et biothérapies ciblées
Quelques agents ciblés sont déjà à un stade clinique ou préclinique avancé. Le plus abouti est l’aganirsen (GS-101), un oligonucléotide antisens dirigé contre l’IRS-1 (insulin receptor substrate-1), protéine que les cellules endothéliales surexpriment en contexte angiogénique. En collyre, il inhibe la néovascularisation cornéenne et la fait régresser [13]. L’essai de phase III I-CAN a montré une réduction de la surface néovasculaire et du recours à la greffe [14], et la FDA lui a accordé une désignation de médicament orphelin pour la prévention du rejet cornéen [15]. En agissant sur la néovascularisation, facteur de risque le mieux établi du rejet, il intervient en amont de l’alloreconnaissance.
L’immunité humorale a elle aussi été visée. Le rituximab (anti-CD20) déplète les lymphocytes B ; on l’utilise en transplantation d’organe pour désensibiliser les receveurs porteurs d’anticorps anti-donneur ou en incompatibilité ABO. Son application à la cornée reste indirecte et demande de la prudence. Chez un receveur fortement sensibilisé, la déplétion B peut en effet aggraver la réponse T anti-donneur, car elle emporte aussi une population de lymphocytes B régulateurs producteurs d’interleukine-10 [16]. Ce constat dépasse ce cas particulier : une déplétion non sélective peut emporter les circuits régulateurs que l’on cherche à préserver.
Deux autres approches vont dans le même sens. Le blocage de la co-stimulation CD28–CD80/86 par anticorps anti-CD80/86 prolonge la survie du greffon dans un modèle murin à haut risque, en freinant la prolifération T et la production d’interféron-γ [17]. Les cellules souches mésenchymateuses, par leur effet immunomodulateur, prolongent-elles aussi la survie de l’allogreffe et favorisent l’expansion des Treg ; à faible dose et par voie sous-conjonctivale, elles se montrent plus sûres et plus efficaces que par voie systémique [18].