Pr Eric E. GabisonOphtalmologie · Cornée & réfractive · Paris
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Sommaire de l’éditorial ▾
  1. Introduction
  2. Un socle thérapeutique éprouvé, mais ancien
  3. Là où le socle actuel montre ses limites : la kératoplastie à haut risque
  4. Premières inflexions pharmacologiques
  5. Antisens et biothérapies ciblées
  6. Exploiter les voies tolérogènes endogènes : PD-L1 et HLA-G
  7. Le changement de paradigme : de la suppression à la tolérance
  8. Les lymphocytes T régulateurs en kératoplastie
  9. Thérapies Treg et CAR-Treg : le programme de M. Miyara
  10. L’horizon acellulaire : les vésicules extracellulaires de Treg
  11. Tableau récapitulatif des stratégies anti-rejet
  12. Conclusion
  13. Références
Tableau récapitulatif des stratégies ant

Tableau récapitulatif des stratégies anti-rejet

Le tableau ci-dessous rassemble ces approches, de l’immunosuppression non spécifique aux stratégies de restauration de la tolérance, avec leur cible, leur mécanisme, leur voie d’administration et leur stade de preuve. Les stades de preuve sont volontairement mentionnés : la plupart de ces stratégies restent précliniques.

Stratégies anti-rejet : cible, mécanisme, voie et stade de preuve
Cible / classeAgent(s) représentatif(s)MécanismeVoieStade de preuve
CorticoïdesDexaméthasone, prednisolone, lotéprednolImmunosuppression non spécifiqueTopique (± générale)Standard de soin
Inhibiteurs de la calcineurineCiclosporine 2 % (CICLOGRAFT), tacrolimusInhibition de l’activation lymphocytaire TTopiqueUsage courant (haut risque)
Blocage de la co-stimulationAnti-CD40/CD154 ; anti-CD80/86 (CTLA-4-Ig)Blocage du second signal d’activation TSystémique/localPréclinique (modèles murins)
Anti-angiogénique / anti-lymphangiogéniqueAnti-VEGF ; blocage VEGFR-2/3Réduction de la néovascularisation (voie afférente)Topique/sous-conj.Préclinique à clinique
Antisens anti-IRS-1Aganirsen (GS-101)Inhibition de l’angiogenèse IRS-1-dépendanteTopique (collyre)Phase III (I-CAN) ; désignation orpheline FDA
Déplétion lymphocytaire BRituximab (anti-CD20)Déplétion B ; désensibilisation humoraleSystémiqueIndirect ; prudence (déplétion des Breg)
Libération prolongéeNanoparticules, nanowafers, hydrogelsDélivrance soutenue d’immunosuppresseur / anti-VEGFSous-conjonctivalePréclinique
Points de contrôle tolérogènes endogènesPD-L1 (B7-H1), FasL (CD95L)Apoptose des lymphocytes T effecteurs ; inhibition de l’IFN-γEndogène (à renforcer)Mécanisme établi (privilège immunitaire)
Molécule HLA tolérogèneHLA-G (thérapie génique AAV-HLA-G)Immunorégulation + inhibition de la néovascularisationIntrastromal (AAV)Préclinique
Immunomodulation cellulaireCellules souches mésenchymateuses (CSM)Induction de Treg ; immunomodulationSystémique/sous-conj.Préclinique
Thérapie cellulaire régulatriceTreg, CAR-TregRestauration active de la toléranceSystémique/localClinique (autres organes) ; préclinique cornée
Approche acellulaireVésicules extracellulaires de Treg (Treg-EV)Tolérance indépendante du contact, stableTopique/sous-conj. (projeté)Préclinique (transplantation)
Conclusion

Conclusion

La kératoplastie a profondément renouvelé sa chirurgie ; sa pharmacologie du rejet, elle, a peu changé. Le socle actuel conserve sa valeur dans la greffe courante, où ses résultats sont élevés. Il montre en revanche ses limites là où le besoin est le plus fort, dans la greffe à haut risque ; l’industrialisation récente de la ciclosporine 2 % en unidoses conservables à température ambiante en améliore la qualité et le confort d’usage, sans en modifier la nature. Les inflexions pharmacologiques et les biothérapies ciblées — blocage de la co-stimulation, contrôle de la (lymph)angiogenèse, antisens anti-IRS-1, déplétion lymphocytaire, libération prolongée — affinent l’immunosuppression et pourraient, pour certaines, s’imposer plus rapidement que les thérapies de tolérance. La perspective de fond, à laquelle le Nobel 2025 a donné une visibilité nouvelle, est cependant de restaurer la tolérance périphérique : soit en renforçant les mécanismes tolérogènes propres à la cornée, PD-L1 et HLA-G, soit par les lymphocytes T régulateurs et leur prolongement acellulaire, les vésicules extracellulaires, particulièrement adaptées à la surface oculaire. Ces pistes demeurent, à ce jour, largement précliniques, et il serait prématuré d’en annoncer la traduction clinique. Il revient à la communauté cornéenne de concevoir les modèles et les essais qui détermineront si la tolérance peut compléter, voire relayer, la suppression dans la prévention du rejet.

Références

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