Exploiter les voies tolérogènes endogènes : PD-L1 et HLA-G
La cornée dispose de mécanismes tolérogènes propres, qui peuvent être renforcés plutôt que contournés. Le principal est PD-L1 (B7-H1), un ligand de mort programmée exprimé de façon constitutive par l’épithélium et l’endothélium cornéens. Lorsqu’il engage son récepteur PD-1 sur les lymphocytes T infiltrants, il bloque leur prolifération, éteint leur production d’interféron-γ et les conduit à l’apoptose, ce qui favorise l’acceptation du greffon [19]. Neutraliser PD-L1, ou greffer un donneur qui en est dépourvu, accélère et aggrave le rejet, ce qui indique que cette voie n’est pas redondante [20]. Le ligand de Fas (CD95L), présent lui aussi sur l’endothélium, relève du même mécanisme apoptotique de délétion des effecteurs [21].
L’autre acteur est HLA-G, molécule HLA de classe I non classique à activité immunorégulatrice. On la retrouve dans la cornée humaine, où elle inhibe à la fois les cellules immunitaires et la néovascularisation [22]. Son pouvoir tolérogène, connu en transplantation d’organe et pendant la grossesse, en fait une cible thérapeutique directe. Un vecteur viral (AAV) porteur d’HLA-G, injecté en intrastromal, réduit chez l’animal la vascularisation, l’infiltration lymphocytaire T et la fibrose ; une forme chimérique reproduisant le dimère sécrété, le single-chain immunomodulator, prévient le rejet dans un modèle de greffe à haut risque traitée par thérapie génique ex vivo [23]. Cette démarche s’appuie sur la vectorologie AAV oculaire et vise une tolérance locale et prolongée.
Le changement de paradigme : de la suppression à la tolérance
Une autre approche consiste, plutôt que de compenser par des médicaments une tolérance défaillante, à restaurer les mécanismes physiologiques de tolérance périphérique. Le prix Nobel de physiologie ou médecine 2025, attribué à Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell et Shimon Sakaguchi pour leurs travaux sur cette tolérance périphérique, en a récemment consacré l’importance [24,25]. Sakaguchi avait identifié dès 1995 les lymphocytes T régulateurs (Treg) grâce au marqueur CD25 [26] ; Brunkow et Ramsdell ont montré que la mutation de FOXP3 provoque l’auto-immunité dévastatrice du syndrome IPEX, ce qui a fait de FOXP3 le gène maître de cette lignée. Les Treg CD4+CD25+FOXP3+ entretiennent activement la tolérance au soi et éteignent les réponses immunitaires une fois celles-ci accomplies, avec des implications directes pour la transplantation [25].