Retards de cicatrisation & défect épithélial persistant
Certains terrains fragilisent la réépithélialisation : perte de sensibilité cornéenne (kératite neurotrophique), diabète, œil sec sévère, insuffisance en cellules souches du limbe, séquelles de brûlure chimique ou mauvaise occlusion palpébrale (exposition). On parle de défect épithélial persistant (DEP) lorsqu'une perte épithéliale ne cicatrise pas après environ une semaine. Non refermé, il amincit le stroma et conduit à l'ulcère de cornée [1,4].
Mécanismes des principaux terrains
La kératite neurotrophique traduit la perte du support trophique des nerfs cornéens (substance P, CGRP, IGF-1, NGF), essentiels à la migration et à l'adhérence épithéliales. Le diabète associe hypoesthésie, anomalies de la membrane basale et glycation de la matrice. L'insuffisance limbique, congénitale (aniridie) ou acquise (brûlure), tarit le renouvellement épithélial et laisse la conjonctive envahir la cornée. L'intégrité de la membrane basale est déterminante : ses anomalies dystrophiques (par ex. Cogan / map-dot-fingerprint) entretiennent des érosions récidivantes.
Œil sec : rupture de barrière par voie EMMPRIN–MMP-9–occludine
La sécheresse oculaire illustre parfaitement la fragilisation épithéliale. L'hyperosmolarité des larmes active la surface et, comme nous l'avons montré, augmente EMMPRIN/CD147 et MMP-9, entraînant le clivage de l'occludine et la désorganisation des jonctions serrées ; l'invalidation génétique de MMP-9 (ou d'EMMPRIN) protège de cette rupture de barrière (Huet et al., Am J Pathol 2011). Ce mécanisme relie directement inflammation de surface et défaut de cicatrisation.
Iatrogénie
Plusieurs traitements ralentissent la cicatrisation : conservateurs (benzalkonium, polyquaternium-1), AINS topiques, aminosides, corticoïdes et anesthésiques de surface (la proparacaïne inhibe la synthèse d'actine et donc la migration). Enfin, une désynchronisation migration/prolifération produit des berges hyperplasiées qu'il faut débrider.
1) Des berges épithéliales en relief (hyperplasiées) bloquent la fermeture : elles doivent être débridées. 2) Une fluorescéine qui s'infiltre sous les berges évoque une kératite herpétique — l'effet cytopathogène du virus empêche les cellules des bords de reformer leurs adhésions.
Fibrose cornéenne (haze) & myofibroblastes
Quand l'épithélium ne se referme pas — ou que la membrane basale ne se régénère pas —, les kératocytes restent exposés en continu au TGF-β1/β2 et au PDGF d'origine épithéliale. La différenciation en myofibroblastes matures va alors à son terme [3,5].
Présents en grand nombre près de la plaie, ils déposent une matrice désorganisée (fibronectine, collagène III, ténascine, glycosaminoglycanes) et expriment, outre l'α-SMA, la vimentine et la desmine. Ces cellules et leur matrice diffusent la lumière : c'est la fibrose cornéenne, cliniquement le haze. On distingue schématiquement un haze précoce (cellulaire, souvent régressif) d'un haze tardif (matriciel, plus tenace).
Le processus n'est pas toujours définitif. Si la membrane basale épithéliale se reconstitue, les taux stromaux de TGF-β et de PDGF chutent, les myofibroblastes entrent en apoptose, et les kératocytes recolonisent puis réorganisent la matrice — l'opacité peut régresser, voire disparaître, sur plusieurs années. Après des lésions sévères, elle peut au contraire rester permanente malgré la réépithélialisation [6].
Le haze est surtout étudié après photoablation de surface (PRK) : l'intensité de la réponse cicatricielle (apoptose kératocytaire puis densité de myofibroblastes) explique les différences de haze et de régression entre PRK et LASIK, et justifie l'usage de la mitomycine C peropératoire dans les fortes corrections [13,14].
Le pronostic de l'opacité se joue sur la reformation de la membrane basale : tant qu'elle est absente, l'afflux de facteurs de croissance entretient les myofibroblastes ; dès qu'elle se reconstitue, la porte se referme et l'opacité peut s'estomper. Cette logique sous-tend l'intérêt des stratégies préservant ou restaurant la MBE [3].
Ulcérations, fonte stromale & interactions épithélio-stromales directes (CD147/MMP)
En l'absence de fermeture, l'amincissement stromal peut aller jusqu'à la perforation, d'autant plus vite que le terrain est inflammatoire ou que des agents iatrogènes sont employés. Le retard prolongé empêche la maturation de la membrane basale : l'épithélium entre alors en contact direct avec les kératocytes sous-épithéliaux — ce sont les interactions épithélio-stromales directes (IESD) [4,5].
EMMPRIN/CD147 : inducteur des métalloprotéinases
Ce dialogue pathologique est en grande partie médié par la glycoprotéine transmembranaire EMMPRIN/CD147 (Extracellular Matrix Metalloproteinase Inducer, basigine). Au contact direct des fibroblastes, l'épithélium exprime CD147, qui induit la synthèse stromale des MMP (MMP-1, -2, -3, -9) et favorise la différenciation myofibroblastique. Faiblement présent dans la cornée saine (où il est surtout épithélial), il est fortement surexprimé dans les cornées ulcérées, induit dans le stroma antérieur et co-localisé avec la MMP-2 à l'interface épithélio-stromale ; in vitro, le contact direct de fibroblastes avec des membranes épithéliales riches en EMMPRIN induit MMP-1/-2, effet aboli par un anticorps bloquant anti-EMMPRIN — preuve du rôle causal de CD147 (Gabison et al., Am J Pathol 2005). Cette induction dérégulée entretient la collagénolyse et le retard de cicatrisation, et fait de CD147 une cible thérapeutique (Gabison et al., Prog Retin Eye Res 2009). Le même axe EMMPRIN → MMP-9 déstabilise par ailleurs la barrière épithéliale en clivant l'occludine (Huet et al., 2011).
Fonte ou fibrose ? L'inversion du rôle du TGF-β
En signalisation diffusible, le TGF-β domine l'IL-1, inhibe les collagénases et favorise l'accumulation matricielle : c'est le myofibroblaste de fibrose (haze). Mais au contact direct, EMMPRIN est sous le contrôle du TGF-β — de sorte que le TGF-β s'inverse en signal pro-lytique en induisant CD147 → MMP, engendrant un myofibroblaste de lyse (producteur de MMP), α-SMA⁺ comme le précédent mais de finalité opposée : celui que l'on retrouve dans les cornées ulcérées où la dégradation prédomine (Gabison et al., 2009). Un même marqueur, deux cellules : c'est la voie de différenciation (TGF-β diffusible vs EMMPRIN de contact) qui décide si le myofibroblaste construit ou détruit la matrice.
Balance MMP / TIMP et cercle vicieux
Les MMP sont des endopeptidases zinc-dépendantes qui dégradent matrice et membrane basale ; leur activité est normalement bridée par les inhibiteurs tissulaires (TIMP) et sériques (α2-macroglobuline) — d'où l'intérêt du sérum autologue. En contexte inflammatoire, l'infiltration excessive de monocytes, macrophages et neutrophiles libère un surcroît de MMP : l'équilibre bascule vers la collagénolyse et le stroma s'amincit. La polyarthrite rhumatoïde, souvent déficitaire en TIMP, en est l'exemple typique (kératolyses centrales). S'installe un cercle vicieux : les produits de dégradation du collagène sont chimiotactiques pour les polynucléaires, qui appellent une nouvelle vague inflammatoire et davantage de MMP [5,4].
Inducteur des MMP au contact épithélio-stromal et régulateur de la barrière (occludine), CD147 relie fonte stromale, retard de cicatrisation et rupture de barrière de l'œil sec. Sa surexpression signe la rupture de l'équilibre synthèse/dégradation qui protège normalement le stroma — d'où son intérêt comme cible thérapeutique. Des inhibiteurs de MMP (chélateurs, tétracyclines — effet anti-collagénolytique indépendant de l'action antibactérienne) complètent l'arsenal.