Définition & cadre nosologique

L'endothélium cornéen est une monocouche de cellules hexagonales tapissant la face postérieure de la cornée, qui la maintient transparente en pompant hors du stroma l'eau qui tend à s'y accumuler. Cette population est post-mitotique : née en nombre fini (~4000–5000 cellules/mm² à la naissance), elle décline avec l'âge, et toute perte est compensée non par division mais par l'étalement des cellules voisines (polymégathisme, pléomorphisme).

La cornea guttata désigne l'apparition, à la face postérieure de la Descemet, d'excroissances focales — les guttae — sécrétées par un endothélium en souffrance. Isolée et asymptomatique, elle peut n'être qu'un signe d'examen. Lorsqu'elle s'associe à une raréfaction progressive et symptomatique de l'endothélium aboutissant à l'œdème cornéen, elle définit la dystrophie endothéliale de Fuchs (FECD) — première cause de greffe endothéliale dans les pays occidentaux. La maladie est bilatérale, souvent asymétrique, à prédominance féminine, et se révèle typiquement après la cinquantaine dans sa forme tardive, de loin la plus commune.

Physiopathologie

Toute la maladie tient dans la défaillance d'une double fonction endothéliale : une fonction de pompe (active, Na⁺/K⁺-ATPase, évacue l'eau du stroma) et une fonction de barrière (jonctions serrées, limite l'entrée d'humeur aqueuse). Tant que la densité reste suffisante, l'équilibre se maintient ; en deçà d'un seuil critique (de l'ordre de quelques centaines de cellules/mm²), la pompe ne compense plus la fuite et l'eau s'accumule.

Cascade. La raréfaction endothéliale et les guttae compromettent la pompe : l'eau envahit d'abord le stroma (qui s'épaissit), puis l'épithélium, où elle soulève des bulles douloureuses (kératopathie bulleuse). La Descemet s'épaissit par dépôt d'une couche collagène postérieure anormale (couches bandée puis non bandée à l'ultrastructure).

En amont de cette défaillance mécanique, plusieurs mécanismes moléculaires convergent vers la mort cellulaire. Le stress oxydatif est central : tissu post-mitotique très actif, l'endothélium accumule des espèces réactives de l'oxygène, ses défenses anti-oxydantes (dont Nrf2) sont débordées, avec atteinte de l'ADN mitochondrial et apoptose. La prédominance féminine trouve ici une explication : le métabolisme des œstrogènes produit, via CYP1B1, des métabolites catéchols (4-hydroxy-œstradiol) et quinones formant des adduits à l'ADN ; les enzymes de détoxification (NQO1, COMT) sont déficitaires dans la FECD, et l'exposition aux UVA potentialise le processus. S'y ajoutent un stress du réticulum endoplasmique (UPR, mauvais repliement protéique) et un défaut des voies de contrôle qualité (autophagie). L'ensemble dessine une maladie de la protéostase et du stress oxydatif aboutissant à la perte d'un tissu qui ne sait pas se régénérer.

Transmission génétique

La FECD est génétiquement hétérogène, le plus souvent autosomique dominante à pénétrance variable, avec une part polygénique et environnementale. Un déterminant domine le paysage : l'expansion de la répétition trinucléotidique CTG18.1 dans un intron du gène TCF4, associée à une fraction majoritaire des formes tardives dans les populations d'origine européenne. Le seuil pathogène se situe autour de ≥ 40 répétitions ; le mécanisme n'est pas une simple perte de fonction, mais une toxicité ARN : l'ARN porteur de la répétition forme des foci nucléaires qui séquestrent des facteurs d'épissage (MBNL1), entraînant un mésépissage toxique — modèle proche de la dystrophie myotonique.

À côté de cet acteur principal, plusieurs gènes rendent compte de formes rares ou précoces : COL8A2 (forme à début précoce, collagène VIII de la Descemet), SLC4A11, ZEB1 (également impliqué dans la dystrophie polymorphe postérieure), AGBL1 et LOXHD1. En pratique, le génotype n'est pas requis au diagnostic (clinique) ; il éclaire le conseil aux apparentés et ouvre, avec la répétition TCF4, des perspectives thérapeutiques ciblées — oligonucléotides antisens (ASO) et petites molécules dissolvant les foci ARN, ou correction CRISPR, aujourd'hui précliniques.